La Casa de la Contratación fue establecida en 1503. Fue creada para fomentar y regular el comercio y la navegación con los territorios españoles en Ultramar.
La elección de Sevilla como ciudad con monopolio en el comercio con las Indias posibilitó que en torno a 1540 Sevilla desbancara a Amberes como centro financiero de Europa. Sevilla, además, ya desde el siglo XIII era un foco comercial y financiero de gran importancia, que encauzaba los flujos mercantiles que venían del Norte de África, recibiendo parte del oro de Sudán que salía al Mediterráneo, comerciaba con plazas italianas y del Atlántico Norte y disponía de focos financieros que respaldaban ese comercio.
Su primera sede fueron las Atarazanas Reales de Sevilla, pero como era un lugar expuesto a las arriadas y dañino para las mercancías, pronto fue trasladada a las dependencias del Real Alcázar, donde quedó instalada, al oeste del palacio de Pedro I, en la zona denominada de los Almirantes, local "sano, y alegre", con buen patio y una puerta orientada hacia el río. Entre 1503 y 1506 se derribó la parte del Cuarto del Almirante y se volvió a levantar, con una fachada principal hacia el río. Posteriormente se construyeron almacenes y casas en la zona de la actual plaza de la Contratación.
Precisamente por esta razón podemos ver actualmente estos azulejos sobre algunas de las fachadas de los edificios de la misma Plaza de la Contratación. Es un vestigio que se colocó en el siglo pasado que nos alumbra sobre lo que fueron estas dependencias indianas.
La primera fase de las obras, que tuvo lugar entre 1503 y 1506, fue realizada por el maestro mayor de obras y carpintería del Alcázar Juan de Limpias, y se creó una portada de piedra labrada por Alonso Rozas, maestro mayor de la catedral.
Cuando se realizó la obra la Corona pidió que se realizara una edificación simple, sin gran suntuosidad, porque ya daría tiempo de ampliarla o mejorarla en el futuro. Tras la primera fase hubo una segunda, entre 1506 y 1515 donde se creó una segunda planta y se ampliaron las instalaciones hacia una zona que era conocida como Cuarto de los Cuatro Palacios. En 1553 se amplió la superficie disponible comprando un edificio contiguo llamado Hospital de Santa Isabel.
Lo cierto es que, desde el comienzo el edificio se quedó pequeño, y aunque la instalación completa tenía una extensión de 600 metros cuadrados, Américo Vespucio, cuando fue nombrado Piloto Mayor en 1508, tuvo que dar clases en su domicilio particular y cuando se creó en la institución la cátedra de Cosmografía tuvo que asignarse como aula la capilla.
Anexo al Alcázar existe un patio almohade que era parte del complejo de la Casa de la Contratación, sin embargo los inmuebles de ese entorno fueron derribados en la segunda mitad del siglo XX y fue levantado un edificio historicista en 1973 que respetaba el patio y algunas partes de los muros. Se realizaron excavaciones y obras de restauración del patio en 1992. El inmueble ahora sirve de oficinas de la Delegación del Gobierno de la Junta de Andalucía, por lo que no se encuentra abierto al público salvo visitas concertadas. Sin embargo, el Cuarto del Almirante y la Capilla de la Casa de Contratación, así como el Patio de la Montería, sí están dentro del recorrido turístico del Real Alcázar y pueden visitarse.
